Вирус гепатита "С" (HCV) представляет собой небольшой вирус, покрытый липидной оболочкой, содержащей одноцепочечную РНК.
HCV относится к флавивирусам, роду семейства тогавирусов. Между 5' и 3' терминальными участками генома вируса располагаются
структурные и неструктурные гены. Структурные гены (С - core, Е1, Е2) кодируют ядерный и оболочечные гликопротеиды,
в то время как неструктурные гены (NS2, NS3, NS4, NS5) - ферменты, участвующие в репликации вируса. Внутри генома имеются
вариабельные и гипервариабельные участки, и в зависимости от их строения выделяют по крайней мере 6 различных генотипов
HCV (возможно, их 12 или больше). Генотипы вируса, по-видимому, различаются по иммуногенности, географическому
распределению и, вероятно, влияют на течение HCV-инфекции и результаты лечения . Вариабельность генома также может снижать
чувствительность имеющихся диагностикумов для тестирования донорской крови и осложнять разработку вакцин против вируса.
(В настоящее время все усилия направлены на разработку вакцин на основе core региона, являющегося относительно
стабильным участком у всех генотипов).
Разные генотипы могут выявляться на протяжении инфекции у одного и того же больного. Исходя из этого было предположено,
что наличие более вариабельных участков генома может отражать стратегию ускользания вируса от механизмов защиты хозяина.
По мнению других исследователей, данный феномен не имеет значения для репликации вируса.
После того как в 70-х годах ХХ века были выделены возбудители гепатитов "А" и "В", стало очевидным существование еще нескольких
вирусных гепатитов, которые стали называть гепатитами ни "А", ни "В". В 1989 г. удалось идентифицировать возбудитель гепатита
ни А, ни В с парентеральным (через кровь) механизмом передачи. Его назвали вирусом гепатита "С" (ВГС).
Как устроен этот чрезвычайно опасной вирус и что делает его таким ? По внешним параметрам - это обычный мелкий сферический
вирус, имеющий оболочку. Как известно, свойства живых существ кодируются в генах, совокупность которых составляет геном.
У вируса гепатита "С" очень маленький геном, в нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки
участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функции
клетки. Три белка вируса, участвующие в формировании вирусной частицы, называются структурными, остальные 6 белков
выполняют разные ферментативные функции и называются неструктурными. Геном вируса гепатита С представлен 1 нитью
рибонуклеиновой кислоты ( РНК ), которая заключена в капсулу. Эту капсулу называют капсидом, а образующий ее белок
- нуклеокапсидным белком. Для обозначения этого белка часто используют другие названия - кор или сердцевинный белок.
Этот белок играет очень важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК и, что самое неприятное,
он может нарушать иммунный ответ инфицированного человека. Капсид с РНК, в свою очередь, заключен в оболочку из
липидов (жироподобных веществ) и белков. Эти белки имеют свое название - оболочечный белок 1 (краткое обозначение Е1)
и оболочечный белок 2 (Е2). Белки Е1 и Е2 образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания
вируса с клеткой и проникновения в нее. Если бы удалось создать лекарственный препарат, нарушающий эти процессы, можно
было бы победить гепатит С. Но, к сожалению, до сих пор нет возможности детально изучить связывание вируса с клеткой и
проникновение в нее. Вирус, попав в кровь, разносится по всему организму. В печени он присоединяется к поверхностным
структурам гепатоцита (клетка печени ) и проникает в него. Жизнедеятельность гепатоцита нарушается, основные структуры
клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки и РНК. Новые собранные вирусные частицы выходят из клетки и
начинают заражать здоровые гепатоциты. Длительное присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их
перерождению в злокачественные (раковые) клетки.
Одна из ярких особенностей генома вируса заключается в существовании в нем участков, где очень часто происходят мутации
(замена компонентов гена), что сказывается на свойствах вирусных белков, в особенности оболочечных. Из-за этого в белках
Е1 и Е2 быстро меняются поверхностные участки. Но именно эти участки у ВГС формируют "антигенное лицо" оболочечных
белков, которое распознают антитела. Быстро меняющееся "антигенное лицо" антитела не узнают и соответственно не могут
уничтожить вирус. В результате вирус ускользает из-под иммунного контроля и постепенно разрушает печень. Иногда он
может проникать в другие ткани и органы, например, в иммунные клетки или сердце, тогда развиваются серьезные сопутствующие
заболевания.
Но вернемся к еще одной важной особенности ВГС. Она заключается в способности вируса существовать в человеке в виде
набора близкородственных, но не совсем идентичных вирусных частиц, называемых квазивидами. Среди вирусов такая способность
встречается редко. В каждом квазивидовом наборе есть главный, преобладающий вариант, который чаще инфицирует клетки, и
есть редкие вирусные варианты. Когда иммунной системе удается уничтожить преобладающий вирус, один из редких занимает
его место. Предпочтение всегда получает недоступный для существующих антител вариант. Таким образом, происходит своеобразное
состязание между ВГС, который стремится создать много разных вариантов, и иммунной системой, которая уничтожает доступные
варианты, способствуя распространению менее доступных.
Резюмируя можно сказать, что быстрая изменчивость некоторых белков ВГС и его квазивидовая природа играют важную роль в
развитии хронического гепатита С. Однако иммунная система может, хотя и редко , уничтожить вирус. Известно, что около
15% больных острым гепатитом С выздоравливают. К сожалению, нет четких представлений об особенностях иммунного ответа
выздоравливающих людей. Но строго доказано, что ослабление иммунной системы сопутствующими заболеваниями или нездоровым
образом жизни, способствует развитию хронического гепатита "С".
ВГС инактивируется при температуре +60° С - в течение 30 минут, а при 100° С — за 2 минуты.
Изучая РНК вируса, выделенного от разных больных в разных странах, ученые пришли к необходимости классифицировать
(разделить) ВГС на 6 генотипов и несколько десятков субтипов. Генотипы обозначают арабскими цифрами, а субтипы латинскими
буквами. Субтипы различаются по чувствительности к лечению интерфероном, по виремии (содержании вируса в крови), по
географическому распространению.
При генотипировании ВГС, проведенном в различных регионах мира, установлено, что наибольшее распространение имеют
генотипы Ia, Ib, 2a, 2b и За. Они доминируют в Европе, Северной Америке, Азии и Океании. В Европейских странах генотип
Ib составляет — 50—91% (Германия—59%, Бельгия—65%, Венгрия—84%, Италия(Сицилия)—91%), а генотип Ia —не более 40%
(Германия-32%, Дания-40%, Франция-35%). В США превалирует субтип 1а, который получил даже обозначение как “американский
генотип ВГС”. Частота выявления генотипов 1а и Ib в США в среднем составляет 37% и 30% соответственно. Все остальные
генотипированные вирусы представлены не более чем в 10%. В Японии, Тайване, Китае (особенно в Южном Китае), Сингапуре,
Индонезии и Южной Корее наиболее часто типируют генотип Ib “японский генотип ВГС” (за исключением Филиппин, где частота
генотипа 1а достигает-54,5%).
Генотипы 2a и 2b имеют более ограниченное распространение в мире, чем генотипы 1а и Ib , и имеют меньший удельный вес
среди генотипов, представленных на данной территории. Наиболее часто 2 генотип представлен в странах Востока. Генотип 3
наиболее распространен в Таиланде (до 50%), Северной Европе (в Великобритании до 25%) и Австралии.
В странах Средней Азии, Северной и Центральной Африке широко представлен 4 генотип ВГС. Так, среди доноров носителей ВГС
в Египте он представлен в 30-40%. Генотип 5а часто выявляется среди больных хроническим гепатитом в Южной Африке, а 6
генотип был идентифицирован в Гонконге.
В России доминирует генотип Ib , составляя в различных регионах Северной Евразии - 64,7%, на Дальнем Востоке - 80-83%,
а в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском регионах России - 50-56%. Генотип Ia наиболее часто типирован в Центральном,
Северо-Западном, Волго-Вятском регионах — 11,2— 21,9%, в то время как на территории Восточной Сибири,
Центрально-Черноземном районе и Урале его удается выявить крайне редко (до 5%). Генотипы За, 2а и 2Ь среди лиц с
наличием ВГС в России также относят к редко выявляемым (За — 5,6—18,9%, 2а и 2b - 4,7-0,5%).
Генотипирование ВГС имеет большое значение в определении стратегии интерферонотерапии хронического гепатита С и в
эпидемиологических исследованиях . Считается, что больные, инфицированные ВГС генотипа 1Ь, имеют более тяжелое
течение инфекции и хуже отвечают на лечение препаратами интерферона.
Косвенным показателем наличия того или иного генотипа ВГС может служить определение серотипа вируса. Обнаружение
типоспецифических В-клеточных эпитопов, кодированных регионами NS4a и NS4b, делает возможным проведение серотипирования.
Разработаны лабораторные и коммерческие варианты для серотипирования ВГС методом ИФА. Фирма Мюрекс (Murex Diagnostics,
Dartford, UK) представила тест для определения серотипа ВГС с 1 по 6, используя для этого пептиды, кодированные NS4
зоной РНК ВГС. К сожалению, серотипирование не дает возможность разграничить субтипы ВГС (например, 1а и 1b ). При
проведении серотипирования анти-ВГС необходимо помнить, что полученный результат может свидетельствовать как о текущей,
так и о ранее перенесенной инфекции, вызванной ВГС, без наличия у данного пациента вируса.
Информация о репликации ВГС до сих пор крайне ограничена и в большинстве случаев носит противоречивый характер.
Это положение можно объяснить частично крайне низкими концентрациями вируса в организме больных и носителей ВГС, а
также отсутствием, до недавнего времени, доступной модели экспериментальной модели гепатита С. Однако исследования,
проведенные в России (Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского) и в других странах (Канада), позволили разработать
доступные экспериментальные модели “in vivo” и “in vitro”.
НАПИСАТЬ
|
|